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醫(yī)脈通導(dǎo)讀

REST-IT研究顯示，相比于安慰劑，唑吡坦控釋劑型（CR）可以更有效地改善伴失眠及自殺觀念的門(mén)診抑郁癥患者的睡眠，且主要受益者是基線(xiàn)失眠嚴(yán)重的患者。

此外，盡管使用SSI評(píng)估自殺觀念時(shí)，唑吡坦CR相比于安慰劑未能顯著減輕患者的自殺觀念，但在使用C-SSRS時(shí)，研究得到了陽(yáng)性結(jié)果，且同樣是嚴(yán)重失眠患者獲益更顯著。

并非所有使用SSRI的門(mén)診抑郁癥患者都需要聯(lián)用助眠藥物。然而，若短期、少量使用助眠藥，不僅失眠癥狀有望更好地改善，自殺觀念的減輕也可能更迅速，尤其是那些失眠相當(dāng)嚴(yán)重的患者。

在精神科臨床摸爬滾打多年的醫(yī)護(hù)人員往往會(huì)有一個(gè)直觀的印象——那些「睡不好覺(jué)」的抑郁患者自殺風(fēng)險(xiǎn)特別高。事實(shí)上，的確有大量研究顯示，失眠是自殺觀念、自殺行為及自殺死亡的高危因素。然而，針對(duì)性地使用助眠藥（如唑吡坦）治療失眠，能否真正降低抑郁癥患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)，目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行探討。

證據(jù)顯示，相比于無(wú)自殺未遂者，自殺未遂者常存在解決人際問(wèn)題能力的下降，以及注意、工作記憶、執(zhí)行功能的受損，而這些問(wèn)題有望通過(guò)改善睡眠加以解決。然而另一方面，鎮(zhèn)靜助眠藥自身即與自殺風(fēng)險(xiǎn)的升高顯著相關(guān)。因此，助眠藥物對(duì)失眠抑郁患者自殺觀念的凈效應(yīng)有待進(jìn)一步分析。

研究簡(jiǎn)介

為評(píng)估唑吡坦控釋劑（CR）能否減輕伴有失眠的門(mén)診抑郁癥患者的自殺觀念，美國(guó)奧古斯塔大學(xué)喬治亞醫(yī)學(xué)院William V. McCall及其合作者開(kāi)展了一項(xiàng)名為「通過(guò)治療失眠減輕自殺觀念」（REST-IT）的隨機(jī)對(duì)照研究。該研究于9月20日發(fā)表于《美國(guó)精神病學(xué)雜志》（AJP, 影響因子 13.655）。

REST-IT研究是一項(xiàng)為期8周的多中心隨機(jī)雙盲平行組安慰劑對(duì)照研究。入組于2012年11月啟動(dòng)，受試者均為伴有失眠及自殺觀念的抑郁癥門(mén)診患者，年齡18-65歲，過(guò)去至少一周（氟西汀要求≥4周）未使用任何精神藥物，基線(xiàn)24項(xiàng)HAMD總分≥20，失眠嚴(yán)重程度指數(shù)（ISI）總分＞7，MMSE≥24，自殺觀念量表（SSI）總分≥3，但當(dāng)前無(wú)自殺計(jì)劃或企圖，體現(xiàn)在哥倫比亞自殺嚴(yán)重度評(píng)定量表（C-SSRS）自殺觀念維度得分≤3。排除標(biāo)準(zhǔn)包括罹患精神分裂癥、酒藥濫用等。

這些受試者被隨機(jī)分入唑吡坦CR組或安慰劑組。為期8周的治療中：

▲ 抑郁方面，使用SSRI開(kāi)放標(biāo)簽治療抑郁；默認(rèn)使用氟西汀20mg/d，但如果受試者個(gè)人有強(qiáng)烈的偏好，則可使用舍曲林50mg/d或西酞普蘭20mg/d。若受試者治療4周后HAMD總分仍＞15，現(xiàn)有SSRI劑量可加倍。

▲ 失眠方面，受試者分別于睡前使用12.5mg唑吡坦CR或安慰劑。然而，入組期間出現(xiàn)了一個(gè)插曲：2013年2月，F(xiàn)DA發(fā)布指導(dǎo)意見(jiàn)，指出女性使用唑吡坦CR的起始劑量不應(yīng)超過(guò)6.25mg；此后入組的受試者也遵循了這一規(guī)定，首先使用6.25mg，若治療1周后失眠改善不顯著，再加量至12.5mg。

研究者在隨機(jī)化1、2、4、6、8周后對(duì)患者進(jìn)行了評(píng)估，主要觀察指標(biāo)為患者的自殺觀念強(qiáng)度，優(yōu)先使用SSI評(píng)估，隨后基于C-SSRS評(píng)估。SSI為自評(píng)量表，共19道題，得分范圍0-38，分?jǐn)?shù)越高提示自殺觀念更嚴(yán)重，得分≥3即提示20年內(nèi)自殺風(fēng)險(xiǎn)升高5倍以上（HR 6.6）。C-SSRS為他評(píng)自殺量表，自殺觀念強(qiáng)度條目得分范圍1-5，5分提示患者存在自殺計(jì)劃或企圖。

研究次要轉(zhuǎn)歸包括睡眠參數(shù)、抑郁嚴(yán)重度、無(wú)望感、健康相關(guān)生活質(zhì)量、不良事件等。具體研究設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法詳見(jiàn)原文。

研究結(jié)果

共有103名受試者接受了隨機(jī)化分組，唑吡坦CR組及安慰劑組分別為51人和52人；女性64人，平均年齡40.5歲；使用氟西汀、舍曲林、西酞普蘭的受試者分別為95人、3人及5人。

基線(xiàn)時(shí)，共病廣泛性焦慮障礙及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的受試者比例分別為40%和28%。受試者的抑郁及失眠嚴(yán)重度總體較高。

失眠改善

圖2 ISI得分的組間差異；紅：唑吡坦CR；藍(lán)：安慰劑（McCall WV, et al. 2019）

首先，唑吡坦CR即刻顯示出助眠效應(yīng)，體現(xiàn)在ISI得分最小二乘估值優(yōu)于安慰劑組（11.2 vs. 13.8, p=0.004）。值得注意的是，輕中度失眠患者（SSI總分8-21，53人）使用唑吡坦CR后，睡眠改善并不顯著（p＞0.05）；然而針對(duì)嚴(yán)重失眠患者（SSI總分＞21，N=50），唑吡坦CR的表現(xiàn)則顯著優(yōu)于安慰劑（平均差=-5.23, SE=1.43; p＜0.001）。

此外，唑吡坦CR在入睡潛伏期等一系列睡眠指標(biāo)上也展現(xiàn)出數(shù)值上的優(yōu)勢(shì)。

自殺觀念改善

使用SSI評(píng)估自殺觀念時(shí)，唑吡坦CR組與安慰劑組無(wú)顯著差異（SE=0.83; 95% CI=-2.19, 1.08; Cohen’s d=-0.11），且研究中心對(duì)這一結(jié)果無(wú)影響。然而，在調(diào)整其他抑郁癥狀之后，自殺觀念評(píng)分的下降與失眠的改善呈正相關(guān)。治療結(jié)束時(shí)，唑吡坦CR組與安慰劑組分別有61%和57%的受試者SSI總分為0。

圖2 使用C-SSRS評(píng)估自殺觀念時(shí)的組間差異；紅：唑吡坦CR；藍(lán)：安慰劑（McCall WV, et al. 2019）

使用C-SSRS評(píng)估自殺觀念時(shí)，唑吡坦CR的表現(xiàn)則顯著優(yōu)于安慰劑組（p=0.035），治療效應(yīng)量Cohen’s d=-0.26。與失眠癥狀類(lèi)似，相比于輕中度失眠患者，基線(xiàn)重度失眠的患者接受唑吡坦CR治療后的獲益有數(shù)值上的優(yōu)勢(shì)。

其他療效轉(zhuǎn)歸

隨著治療的進(jìn)行，唑吡坦CR組與安慰劑組受試者的抑郁癥狀評(píng)分及CGI-S評(píng)分均有顯著改善（p＜0.001），但兩組無(wú)顯著差異。

無(wú)望感、生活質(zhì)量、針對(duì)睡眠的病態(tài)信念及態(tài)度、夢(mèng)魘等方面，兩組均較治療前顯著改善，但組間均無(wú)顯著差異。只有在CGI-I評(píng)分上，唑吡坦CR體現(xiàn)出了相比于安慰劑的優(yōu)勢(shì)（p=0.022）。

不良事件

唑吡坦CR組與安慰劑組均無(wú)死亡及自殺未遂事件發(fā)生。唑吡坦CR組及安慰劑組分別有61%和71%的受試者出現(xiàn)非嚴(yán)重不良事件，發(fā)生率由高到低分別為傷風(fēng)癥狀及流感、惡心和腹瀉、頭痛。

此外，研究結(jié)束后2周內(nèi)對(duì)受試者進(jìn)行電話(huà)隨訪，發(fā)現(xiàn)即便已經(jīng)停藥，兩組失眠及自殺觀念的改善效應(yīng)仍持續(xù)存在。

結(jié)論

REST-IT研究顯示，在SSRI治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用唑吡坦CR，可以更好地改善伴有失眠的門(mén)診抑郁癥患者的睡眠問(wèn)題，且受益者主要為基線(xiàn)失眠嚴(yán)重的患者。使用SSI評(píng)估自殺觀念時(shí)，唑吡坦CR未能顯著減輕患者的自殺觀念；然而使用C-SSRS時(shí)，研究得到了陽(yáng)性結(jié)果，且同樣是嚴(yán)重失眠患者獲益更顯著?；贑-SSRS，唑吡坦CR帶來(lái)的自殺觀念方面的獲益為輕度（平均差=-0.41, SE=0.21）。

使用不同評(píng)估工具時(shí)，研究得到了不同的結(jié)果。目前尚無(wú)比較SSI與C-SSRS在隨機(jī)對(duì)照研究中的相對(duì)表現(xiàn)的研究，故難以確定應(yīng)優(yōu)先使用前者還是后者。目前發(fā)現(xiàn)，兩種量表對(duì)自殺觀念強(qiáng)度的評(píng)估存在顯著相關(guān)性，但可能側(cè)重評(píng)估的是自殺觀念強(qiáng)度的不同組分。

一般認(rèn)為，SSRI對(duì)某些客觀睡眠指標(biāo)具有不利影響；但在本項(xiàng)研究中，兩組受試者均報(bào)告稱(chēng)，自己的睡眠狀況較前改善，即便某些客觀指標(biāo)實(shí)際上是惡化的。這一現(xiàn)象可能與抑郁改善后患者對(duì)睡眠評(píng)價(jià)更正面或安慰劑效應(yīng)有關(guān)。

除療效之外，本項(xiàng)研究在安全性方面的發(fā)現(xiàn)也很有意義。首先，隨機(jī)對(duì)照研究似乎可以安全地入組及留存那些有自殺傾向的抑郁癥患者，且這些患者對(duì)研究的依從性相當(dāng)理想；并且，受試者的自殺觀念在隨機(jī)對(duì)照研究的環(huán)境下并無(wú)惡化，提示在精神藥物研究中全面排除存在自殺觀念的門(mén)診患者似乎并無(wú)必要。

REST-IT研究也存在局限性，如未入組自殺傾向更顯著的患者等；但總體而言，該研究帶給了臨床一些有益的啟示。例如，SSRI單藥治療本身即可改善失眠癥狀（而非指標(biāo)）及自殺傾向，因此并非所有門(mén)診抑郁癥患者都需要聯(lián)用助眠藥物；然而，若短期、少量使用助眠藥，不僅失眠癥狀有望更好地改善，自殺觀念的減輕也可能更迅速，尤其是那些失眠相當(dāng)嚴(yán)重的患者。

文獻(xiàn)索引：McCall WV, Benca RM, Rosenquist PB, et al. Reducing Suicidal Ideation Through Insomnia Treatment (REST-IT): A Randomized Clinical Trial. Am J Psychiatry. 2019 Sep 20:appiajp201919030267. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19030267. [Epub ahead of print]

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