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強(qiáng)迫癥家族聚集性、雙生子及連鎖研究
作者:博愛情懷 2020-11-19 10:40:33 心理健康

強(qiáng)迫癥(OCD)的特點(diǎn)是經(jīng)常性和持久性的思考,和重復(fù)性行為或精神行為。在大多數(shù)OCD患者慢性疾病過程中,顯示了廣泛職業(yè)和社會領(lǐng)域的各種功能障礙的。OCD是一種相當(dāng)常見的精神疾病,患病率大約是總?cè)丝诘?~3%[1-2]。OCD的特點(diǎn)是它的慢性化,高發(fā)病率。據(jù)WHO調(diào)查,OCD是前10位全球致殘疾病之一。雖然OCD影響到所有年齡的人,但很多病例報(bào)告的癥狀開始最大的風(fēng)險(xiǎn)是在兒童期或青春期時(shí),使其成為影響青年最常見的精神疾病之一[3]。

OCD的原因仍不清楚,但有越來越多的證據(jù)表明OCD有一些具體的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ),這其中的包括遺傳組成部分。20世紀(jì)30年代以來OCD已經(jīng)發(fā)現(xiàn)到家族聚集性傾向。雙生子的研究發(fā)現(xiàn),同卵雙生子患病一致性比非同卵雙生子更大并認(rèn)為,強(qiáng)迫癥狀遺傳度為50%左右[4]。連鎖和關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)一些特定的基因?qū)CD的發(fā)展產(chǎn)生影響[5]。家庭研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,OCD患者的親屬的有更大的OCD患病率,而在OCD家庭聚集模式的OCD符合一定遺傳模式。本文復(fù)習(xí)了近幾年國外研究,對強(qiáng)迫癥家族聚集性、雙生子及連鎖研究綜述如下。

1 家庭研究(FAMILY STUDIES)

在過去的60年大量關(guān)于OCD家庭的研究已報(bào)告??偟膩碚f,這些研究數(shù)據(jù)表明,OCD是家族聚集性的。家庭研究方法比較OCD家庭和一般人群之間發(fā)病率。有兩種研究方法的家庭:家庭史的方法和直接面試的研究方法。

1.1 家族史方法(Family history method)

家族史的方法來在依靠一個(gè)人報(bào)告信息診斷所有一級親屬確定一種疾病的流行。1980年之前所有家庭研究報(bào)告主要依靠家族史數(shù)據(jù)。Lewis等報(bào)告OCD患者的306位一級親屬中32.7%的樣本存在顯著強(qiáng)迫癥狀。Rasmussen和Tsuang提出了一個(gè)家族的臨床樣本,44例患者符合DSM-III OCD診斷標(biāo)準(zhǔn)的。他們報(bào)告說,4.5%的OCD父母滿足OCD標(biāo)準(zhǔn),另11.4%的父母具有明顯OCD的特征。Riddle等報(bào)告說,71%的臨床兒童OCD患者有一位父親或母親患有OCD或存在OCD的癥狀。

1.2 直接面試研究 (Direct Interview Studies)

直接面試研究方法使用的方法是通過對所有可用的親屬直接面試獲得診斷數(shù)據(jù)。1992年, Bellodi等報(bào)告說,OCD患者的家庭中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)占3.4%。當(dāng)21位起病年齡在14歲前的OCD患者被調(diào)查,發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的一級親屬達(dá)到8.8%,而71位遲發(fā)患者的親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為3.4%。Paul等直接面談所有100例OCD患者的一級親屬。他們對OCD患者的親屬OCD和閾下OCD率(10.3%和7.9%,分別)與對照組(1.9%和2.0%,分別)比較,發(fā)現(xiàn)有顯著增高。Black等發(fā)現(xiàn)廣義OCD(即OCD加上閾下OCD),OCD的父母患病率為16%,而對照組的父母患病率為3%。Nestadt等[6]發(fā)現(xiàn),,OCD患者的親屬終生患病率明顯高于對照組親屬(11.7%比2.7%)。Fyer等[7]報(bào)告說,發(fā)現(xiàn)OCD的親屬比較對照親屬患OCD的風(fēng)險(xiǎn)較高,但非其他焦慮癥。患者的起病年齡與OCD的嚴(yán)重程度和家族聚集性之間沒有關(guān)系。

然而,也有研究[8]發(fā)現(xiàn),如果相關(guān)診斷的作出沒有使患者因重要信息獲益,沒有證據(jù)發(fā)現(xiàn)OCD家族聚集性。當(dāng)作出診斷取得了包括患者的信息,但只有當(dāng)診斷閾值降低到包括可能的OCD或OCD癥狀,OCD家族聚集性的證據(jù)找到。因此,他們得出的結(jié)論是不一致的,結(jié)果表明,OCD在遺傳學(xué)可能是異質(zhì)的。

但是通過兒童和/或青少年OCD的家庭研究,結(jié)果一致表明,OCD是家族聚集性的。與對照組比較,雖然成年人OCD親屬患OCD率大約2倍,OCD青少年OCD的親屬患OCD率增加大約10倍。Paul等報(bào)告了起病年齡不到17歲OCD的先證者的親屬患病率明顯升高。Nestadt等[6]發(fā)現(xiàn),起病年齡<18歲的OCD患者具有更大的家族聚集性,是一個(gè)遺傳亞型表型。Delorme等[9]認(rèn)為早發(fā)性病例(平均在起病年齡11歲)具有更多的家族聚集性。

Hanna和其合作者[10]研究兒童和青少年OCD患者(10~17歲)的親屬的家族聚集性。他們面試了102例患者和39例對照的親屬,分別發(fā)現(xiàn)患者親屬OCD患病率比對照親屬將顯著增加(22.5%,2.6%,分別)。OCD親屬患病率與患者的性別,起病年齡,或是否患抽動障礙無關(guān)。然而,伴排序行為(ordering compulsions)患者親屬OCD患病率比不伴排序行為患者親屬顯著較高的(33%比17%)。

強(qiáng)迫癥家族聚集性、雙生子及連鎖研究

在另一項(xiàng)對兒童和青少年先證者家庭的研究,Rosario-Campos等[11]研究了106例先證者及其325例一級親屬,以及社區(qū)44個(gè)對照家系和140的一級親屬。他們發(fā)現(xiàn),患者親屬較對照親屬OCD患病率是大大提高(22.7%,0.9%,分別)。此外,伴慢性抽動OCD患者的親屬OCD患病率(23.8%),顯著高于不伴慢性抽動患者先證者的親屬OCD患病率(14.9%)。

最近的一份meta分析中,涉及1209例OCD患者一級親屬五份OCD家庭研究[12],其中計(jì)算出的OCD先證者的親屬患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR = 4.0,95%CI = 2.2–7.1)。總之,這些研究對OCD先證者及其親屬提供強(qiáng)有力的證據(jù)表明,某些形式的OCD是家族聚集性的。雖然基因在OCD的病因的作用這些研究結(jié)果是一致的,家庭的研究本身不能證明遺傳因素是疾病的表現(xiàn)必要的。研究結(jié)果表明,這家族聚集性是部分由于遺傳因素。因?yàn)榧彝ゲ粌H是基因傳遞的一個(gè)單位,而且環(huán)境和文化背景傳遞的單位。環(huán)境/文化因素能影響人的行為,了解這些非遺傳因素影響最終對疾病復(fù)雜病因的認(rèn)識是可能變成極其重要的。不過,雖然基因不能解釋觀測到OCD的所有家族聚集性,遺傳因素在OCD病因?qū)W是十分重要的,在一些形式OCD的表現(xiàn)遺傳因素發(fā)揮重要作用。

2. 雙生子研究(TWIN STUDIES)

雙生子的研究可以提供遺傳因素在復(fù)雜的疾病重要性的證據(jù)。比較單卵雙生子(MZ)和異卵雙生子(DZ)患病一致性的不同,估計(jì)在遺傳因素在病因上發(fā)揮何種程度的作用。

許多研究人員研究使用雙生子估計(jì)遺傳和環(huán)境因素在OCD發(fā)展的相對重要性。如果MZ患病一致率是100%,我們可以得出結(jié)論認(rèn)為,最有可能的障礙是純粹遺傳。如果MZ一致率不到100%,這意味著可能造成的混合遺傳和環(huán)境因素。環(huán)境因素,如分娩并發(fā)癥和其他生理缺陷,可能會對OCD的發(fā)展影響[13]。此外,如果MZ一致率是遠(yuǎn)高于雙卵雙生子(DZ),可以認(rèn)為,遺傳成分對病因有實(shí)質(zhì)性貢獻(xiàn)。

Inouye等報(bào)告說,10對日本MZ患OCD一致率為80%,與之相比,4對DZ一致率為50%。Carey和Gottesman發(fā)現(xiàn)MZ的OCD癥狀和特點(diǎn)的一致率為87%(DZ為47%)。此外,對氯米帕明或舍曲林的反應(yīng),MZ比DZ似乎是更多相似。最近,van Grootheest等[4]審查了過去雙生子研究。他們得出結(jié)論認(rèn)為,在兒童OCD的癥狀是遺傳的,遺傳的影響范圍為45%~65%,在成年人OCD的研究表明遺傳的影響范圍為27%~47%。OCD雙生子研究一致的證據(jù)遺傳因素是和環(huán)境因素一樣重要的。

Van Grootheest等[4]指出,現(xiàn)有的雙生子許多研究的特點(diǎn)是很大限制,例如沒有對雙生子診斷致盲性,在整個(gè)研究缺乏規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn),沒有確定卵型明確的方法,小樣本量,低統(tǒng)計(jì)功能,并依賴父母報(bào)告的??傊?,雖然大多數(shù)的雙生子研究具有重要的限制,如不一致的診斷標(biāo)準(zhǔn)和樣本量大小,所有的結(jié)果一致發(fā)現(xiàn)MZ比DZ具有較高的患病一致率。

3. 連鎖研究(LINKAGE ANALYSES)

一旦證明疾病的家族聚集性,合乎邏輯的下一步驟是尋找易感基因。遺傳學(xué)假設(shè)所有病患以基因突變?yōu)榛A(chǔ)。遺傳連鎖研究的目的確定哪些疾病相關(guān)的基因組區(qū)域。Weissbeck等研究了一個(gè)三代家庭傳遞OCD與抽動障礙,發(fā)現(xiàn)在4p13染色體區(qū)域評分最高的LOD值為1.3。迄今為止,幾個(gè)OCD的連鎖分析已經(jīng)發(fā)表。Hanna和他的合作者[14]分析了基因組掃描中的來自7個(gè)兒童OCD患者家庭56例家庭成員,其中27例符合明確的OCD的診斷。它們的基因組掃描包括349微衛(wèi)星標(biāo)記,平均標(biāo)記之間距離為11.3cM。他們發(fā)現(xiàn),在9p24,LOD評分最高為2.24,結(jié)果與Willour等研究[15]類似。當(dāng)他們使用微衛(wèi)星標(biāo)記對50例OCD患者家系確定基因型。結(jié)果顯示,這兩個(gè)參數(shù)和非參數(shù)連鎖分析發(fā)現(xiàn)9p24。這一地區(qū)是有意義的,因?yàn)樗亓薕CD可能的候選基因,谷氨酸轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)基因(SLC1A1)。隨后至少兩項(xiàng)研究認(rèn)為SLC1A1與OCD有陽性聯(lián)系。

最近,Shugart等[16]進(jìn)行了219例OCD家庭基因組掃描。使用廣泛OCD的定義,包括明確的和可能的OCD。報(bào)道的證據(jù)染色體上3q,7p,1q,15q,和6q存在易感位點(diǎn):染色體上的標(biāo)記3q27-28 (P=0.0003),6q(P=0.003),7p(P=0.001),1q(P=0.003),和15q(P=0.006)。最強(qiáng)的連鎖的證據(jù)為染色體3q27-28。最大LOD所有評分(2.67)發(fā)生在D3S1262和D3S2398,P值分別為0.0003和0.0004。Samuels等[17]基因組掃描數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析研究認(rèn)為,14號染色體區(qū)域與OCD的強(qiáng)迫性囤積行為有關(guān)。此外,有研究認(rèn)為對早期起病年齡(即7歲)先證者家庭的與染色體1,和起病年齡7歲后先證者家庭與染色體7有關(guān)聯(lián),提出在OCD的起病年齡可能的遺傳異質(zhì)性。由先證者的性別進(jìn)行分析,OCD的遺傳學(xué)連鎖分析提供了遺傳OCD的異質(zhì)性的更多證據(jù)[18]。也有研究顯示染色體11p15與男性O(shè)CD有關(guān)。這些研究都需要注意的是樣本規(guī)模相當(dāng)小。此外,如前所述,3份獨(dú)立的研究報(bào)告稱,聯(lián)想到位于這個(gè)9p地區(qū)與谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)并認(rèn)為9p區(qū)域有可能存在易感位點(diǎn)。但是,Shugart等的結(jié)果沒有支持9p存在對OCD產(chǎn)生重大影響位點(diǎn)這一假設(shè)。

對強(qiáng)迫癥家族聚集性、雙生子及連鎖研究研究強(qiáng)有力的支持遺傳對OCD病因的貢獻(xiàn)。研究傾向性的認(rèn)為OCD是多基因遺傳病,為基因的關(guān)聯(lián)研究提供了依據(jù)。然而,OCD特定基因和潛在的遺傳變異還沒有得到最終確證。環(huán)境因素被認(rèn)為能促進(jìn)疾病的病因?qū)W復(fù)雜,關(guān)鍵的是特定的臨床表型與根本的病因的關(guān)系最為密切??紤]基因-環(huán)境相互作用在未來的基因的研究是重要的。

這些研究也提出了OCD異質(zhì)性問題。表型異質(zhì)性會影響病因異質(zhì)性,例如特定基因與特定的臨床亞型有關(guān)。對OCD是臨床上異構(gòu)條件的研究是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。強(qiáng)迫觀念和強(qiáng)迫行為是多種多樣的,很大的變異存在于患者特定癥狀表現(xiàn)。其他的臨床特征,包括年齡癥狀和發(fā)病的嚴(yán)重程度,在OCD患者也各不相同。闡明OCD的遺傳病因進(jìn)展將依賴于識別最有可能被傳染基因臨床亞型并確定可對潛在的遺傳變異表現(xiàn)的表型。

鑒于這種病因異質(zhì)性可能性很大,今后的研究需要一個(gè)足夠大的樣本,而之前的研究的樣本較少。如果有更多的大規(guī)模的研究,將進(jìn)行各種人群采用大樣本研究,這將是有助于了解OCD遺傳。

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